1  研究背景

1.1 纳洛酮

Pert 等在 1973 年发现中枢神经系统( CNS) 有吗啡受体后, Martin等进一步提出CNS 存在三种吗啡受体。不久,又在心、肝、肾和小肠中也发现这些受体，这些受体能与内源性吗啡样物质( 亦称内源性阿片样物质, 如β-内啡肽等)密切结合^[1]。

机体应激( 如低血容量、心源性或败血症性休克) 时, 下丘脑释放因子促使垂体前叶释放内源性吗啡样物质(β-内啡肽) 和 ACTH, 使其含量大增β-内啡肽作用部位广泛, 影响很多器官功能。据了解,β-内啡肽在痛觉的感知、镇痛、呼吸、体温调节、食欲、睡眠与觉醒、垂体激素分泌等方面都有影响；同时它还抑制前列腺素(PG) ,特别是前列腺素E1( PGE1) 和儿茶酚胺对心血管和微循环的作用, 构成了休克病理生理的基础^[2]。

纳洛酮，英文名为Naloxone hydrochloride，中文名又称丙烯吗啡酮，化学名为1-N-烯丙基-14羟-去甲二氢吗啡酮，是羟二氢吗啡酮的衍生物。其分子式:C₁₉H₂₂C_lNO₄，分子量:363.84，临床中常用的形式是盐酸纳诺酮，下图1为纳洛酮的结构式。

                       

图1为纳洛酮的结构式

1960年Fishman 首先合成了纳洛酮(N-Allylynorexy Morphone;Naloxone 缩写NAl)。其结构虽似吗啡,但不成瘾,故不属麻醉药物禁限范围。纳洛酮是纯吗啡受体拮抗剂，为一种拮抗阿片肽。NAl与具有双向激动-拮抗作用的药物如烯丙甲吗啡(Nalorphin);丙烯左吗喃(Levallorphan)和镇痛新(Pentazocine)等不同,NAl只具有拮抗中枢性麻醉药的作用， 没有吗啡受体的促效作用, 对CNS三种吗啡受体均能特异地拮抗, 而不产生对心血管和微循环以及呼吸的抑制。 因此纳洛酮可有效地拮抗内源性吗啡样物质β-内啡肽介导的休克, 使血压升高, 成为临床应用纳洛酮治疗休克的理论基础。我国在20 世纪80年代初人工合成并用于临床。

1.2纳洛酮的药物动力学

纳洛酮,易溶于水,呈酸性。给药后吸收快,静脉和气管内给药1～3ｍｉｎ产生效应,肌注或皮下注射5～10ｍｉｎ见效,口服疗效差。血浆半衰期90ｍｉｎ,作用持续时间45～90ｍｉｎ,它极易通过血脑屏障,能较快地与内源性μ、K和σ三种阿片受体起竞争性拮抗作用,其中与μ受体亲合力最强。通过血脑屏障的速度为吗啡的12倍,主要在肝内代谢,与葡萄糖醛酸结合后经尿排出。

1.3 纳洛酮的作用机制

纳洛酮为阿片受体竞争性药物,与分布在脑干等部位的阿片受体结合后,能有效地阻断内源性阿片样物质(ＯＬＳ)所介导的各种效应。目前认为ＯＬＳ包括有α、β、γ、δ-内啡肽和脑啡肽等,起着镇痛、抑制呼吸、降低血压、减慢心率、促进生长激素和促甲状腺素的释放,升高血糖,促进缺血性脑水肿的形成和发展等作用。研究证明,纳洛酮能增加休克动物的心输出量、每搏量和增强左室收缩功能,提高平均动脉压,使冠脉血流和心肌的缺氧得到改善;能增加呼吸频率,改善通气障碍,降低二氧化碳分压和缓解低氧性呼吸衰竭;还能明显改善脑血流量,增加脑灌注压,使缺氧后的脑血流量重新分布,保证脑干等重要部位的血流供应,减轻脑水肿、昏迷、偏瘫等症状。

1.4国外研究情况

WHO指出，纳洛酮（naloxone）用于管理阿片类服药过量已有40多年的历史，是一种安全且严重副作用风险低的药物，任何一个有能力学习基本的生命支持（life support）的成年人，也能学会识别阿片类药物过量的情况，以及及时使用纳洛酮挽救生命。根据WHO建议，目前，在大多数国家，纳洛酮只能通过医院和救护人员获取。报告还指出，尽管当旁观者施用纳洛酮时可能挽救生命，但不应该被视为全面医疗服务的替代。据估计，在全球范围内，每年有6.9万人死于阿片类服药过量。在注射毒品的个体中，阿片药物过量是继HIV/AIDS之后第二大最常见致死原因。

  2  保护机制

Saybolt MD研究发现在院外抢救心脏骤停36病例中使用纳洛酮有15个（47%）病人脑电波立即往好的方向转变。研究发现纳洛酮在心肺复苏中的疗效和肾上腺素相当,发现纳洛酮治疗心肺复苏与常规治疗比较，自主循环恢复，及自主呼吸恢复，复苏成功率均明显增加。用治疗心肺脑复苏31例，并与对照组3l例进行对比，结果纳洛酮组治愈率为87％，病死率为13％，而对照组治愈率为65％，病死率为35％，认为纳洛酮组心肺复苏成功明显高于对照组；病死率明显低于对照组(P<0．05)的结论。纳洛酮在临床心肺复苏中应用疗效肯定。

2.1 纳洛酮对于脑组织的保护机制

2.1.1改善脑缺血对脑功能的抑制

心跳骤停后脑组织处于严重的缺血缺氧状态，随着自主循环的建立又出现了再灌注损伤。研究表明Nal在缺血和缺氧后复氧期间可以减少神经元细胞的凋亡和坏死，对缺氧皮质神经元细胞具有保护作用。近年研究^]表明，Nal有明显改善脑和脊髓的血供，促进神经功能恢复的作用，明显改善皮层体感诱发反应，限制多灶性低血流区域，减轻脑水肿。

2.1.2 拮抗阿片肽对脑组织的损害

心跳呼吸骤停时，β内啡肽(β-endorphin，β-EP)大量释放,浓度升高5-6倍内啡肽有很强的阿片样活性，对意识状态和呼吸循环均有强烈的抑制作用。Nal可以与β-EP竞争阿片受体，阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用，减少自由基的产生和炎性介质的释放，改善细胞的能量代谢，逆转钙离子和兴奋性氨基酸对神经细胞的损害，增加脑血流量，减轻脑水肿，促进脑功能的恢复。

2.1.3  减少Ca内流

目前认为，大剂量Nal在心肺复苏中具有阻止钙内流和抗氧化作用，并能增加脑血流，逆转由阿片介导的缺血后的细胞抑制。有实验证实：心肺复苏后大脑海马区的$100阳性细胞增多，而$100是一种钙结合蛋白家族，具有多种生物学功能，如参与细胞内外钙离子水平的调节、神经营养及促进神经生长和修复损伤等。高浓度$100对神经元具有毒性作用，加重神经元凋亡或坏死，Nal可减少$100的表达，减轻了钙超载，减少了过量$100的毒性作用，由此达到对脑组织的保护作用，促进脑复苏。另有研究^[认为钙结合蛋白D28k通过它的钙缓冲作用能明显减轻缺血缺氧对神经细胞的损伤，而缺血再灌注损伤会导致钙结合蛋白D28k表达。董利军等发现Nal可以是通过促进神经元内钙结合蛋白D28k表达或抑制其丢失来缓冲细胞内过多的钙离子，实现抑制钙超载的作用，从而减轻缺血再灌注损伤对神经元的损伤。

2.1.4 清除氧自由基 

目前认为氧自由基损伤是再灌注损伤导致神经元损伤的一个重要原因，MDA 是氧自由基中的一种，它的上升能引起蛋白质交联变性、DＮＡ 断裂，在颅内则表现为神经元的损伤；ＳＯＤ在体内自由基清除系统起关键作用， 不断解除超氧阴离子 （Ｏ_２^－） 及 Ｈ_２Ｏ_２所引起的连锁反应， 保护细胞免受氧自由基损伤。因此，组织 ＳＯＤ和 ＭＤＡ 的含量可作为评定氧自由基生成和对膜结构破坏的指标。许松青等通过犬的实验研究发现，Nal可减轻心肺复苏后脑组织丙二醛MDA的生成，增加超氧化物歧化酶SOD的活力， 并可减轻其病理氧化损害，从而减轻神经元的再灌注损伤。有研究证实Nal作为一种氧自由基清除剂可以减少氧自由基的释放，从而有效保护脑组织神经细胞免受缺血再灌注引起的死亡。该研究还发现Nal可以刺激体内超氧化物歧化酶的生成，对抗急、危、重症中大量产生的脂质过氧化物，降低和防治自由基损伤，保护大脑。 

2.2 对心脏的保护作用机制

2.2.1 改善心肌缺血缺氧

目前认为心肺复苏后心功能不全的主要原因是全心缺血及再灌注损伤。Nal是阿片受体拮抗剂，可促进心脏复苏成功，及改善心肌功能。近几年研究发现心肌在长时间缺血或缺血缺氧一再灌注后同样存在心肌细胞的凋亡，在国内有实验表明早期应用Nal可以明显减轻和延缓心室肌细胞缺氧和复氧后线粒体膜电位的下降并减少细胞凋亡和坏死的发。

2.2.2 拮抗β-EP效应,增加儿茶酚胺释放

  应用Nal可以解除β-EP抑制效应，使内脏神经放电加强，使儿茶酚胺释放增加,加强心肌收缩力和冠状动脉血流,改善内脏器官的血流灌注,可显著提高动脉血压和左室功能。林珮仪^[等通过对比试验发现犬心肺复苏中使用Nal组心排出量、心脏指数和左心做功指数高于常规CRP组。儿茶酚胺可以作用于其敏感受体 通过稳定细胞内溶酶体抑制蛋白水解酶 从而保护心肌。研究还发现Nal因此可以缩短心脏复跳时间，减少除颤次数^[32]。

2.2.3抑制钙离子的内流  

研究表明，应用大剂量Nal可以抑制钙离子的内向电流，显著降低再灌注后心肌组织内钙含量，从而对心肌细胞缺氧/复氧早期损伤所致的细胞凋亡有保护作用。医生用夹闭气管插管致小猪缺氧型 CACRP模型，在自主循环恢复后分别给Nal 0.01、0.04mg/kg，结果在自主循环恢复后2h时Nal可明显降低血清cTnI值，且较大剂量的Nal对心肌保护作用强于较小剂量。

2.2.4 改善心肌的能量代谢

心脏骤停后Na⁺-K⁺-ATP酶活性逐渐失活，细胞能量代谢的恢复是细胞功能恢复的前提，由于心肌细胞能量代谢障碍，心肌细胞的功能受到严重损害。Furui等发现Nal能显著减轻细胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶活性的失活，使心肌组织ATP得以良好的恢复，具有稳定细胞膜的作用，有利于心脏功能的复苏。高鸿等使用犬作为实验对象发现心肺复苏使用Nal后心肌组织ATP含量明显高于对照组。

2.2.5 减少炎症介质的释放  

研究发现炎症介质在CPR后器官功能损害中起重要作用，而Nal通过抑制应减轻缺血再灌注损伤。有研究发现在缺血缺氧等病理情况下可诱发 NO生成过量，而NO化学性质活泼，极易与O₂^-结合形成超氧化氮阴离子（OONO^-），后 者 及 其 反 应 中 间 产 物（OONOH）是极强的氧化剂，可导致脂质过氧化和巯基氧化，从而产生细胞毒性，影响器官组织功能。Nal可能通过抑制氧自由基和NO 的生成，增强机体抗氧化能力，从而改善CRP后的心功能不全。

2.2.6上调心肌凋亡的抑制基因  

有动物实验报道，Nal预处理可抑制TNF—a的产生，并通过上调Bcl一2蛋白表达，抑制缺血再灌注后心肌细胞的凋亡，从而保护缺血再灌注对心肌细胞的损伤。

2.3 对呼吸系统的影响

2.3.1 减少肺组织的再灌注损伤 

研究发现心肺复苏后的肺组织的形态学也出现再灌注损伤的改变，主要表现为肺泡结构破坏严重，血细胞渗出明显增多。使用了NLX干预后，可明显改善上述肺组织再灌注损伤的改变。提示在CPR的同时使用NLX可以减轻肺组织的病理损伤，从而达到在CPR过程中对肺组织的保护作用。

2.3.2 拮抗β内啡肽效应  

心脏骤停后体内β-EP水平较对照组是明显升高, β-EP抑制呼吸中枢，Nal逆转β-EP对呼吸中枢的抑制促进自主呼吸恢复，提高PaO，降低PaCO，逆转通气抑制。

2.3.3 抑制炎症因子对肺组织的损害  

实验证实了心肺复苏后机体可以产生大量炎性因子，如TNF—a、IL-6和IL-10等，使机体产生炎性反应。Nal可使复苏后TNF—a下降，10 mRNA的表达增加，减轻肺组织的病理损害和再灌注损伤。有研究比较了Nal与传统的呼吸兴奋剂治疗肺性脑病，发现Nal有缩短血气改善时间，促进肺性脑病患者神志恢复的作用。

 

3  临床应用

3.1 纳洛酮在中毒方面的临床应用

3.1.1抢救吗啡类镇痛药过量或中毒

纳洛酮与阿片受体有很强的亲和力,能竞争性对抗吗啡引起的呼吸抑制、镇静、瞳孔缩小、欣快感及血压下降、昏迷、惊厥等症状。①用于麻醉性镇痛药(海洛因、吗啡、可待因、哌替啶等)过量。用纳洛酮0 01ｍｇ/ｋｇ静注,每隔2小时反复应用可避免再度抑制,12岁以下儿童用0 2ｍｇ静注,2ｍｉｎ即可症状消失,12小时内恢复意识,可不留后遗症;②用于药物滥用或戒毒。纳洛酮能诱导戒断反应起到催瘾、缩短脱毒时间的作用,防止其它戒毒药物(如可乐定)的副作用,剂量:儿童0 1ｍｇ/ｋｇ,青少年或成人2ｍｇ,对于有毒瘾证据的病人谨慎给予,避免开始出现急性撤退反应,故开始0 01～0 02ｍｇ/ｋｇ,如果无反应则按0 1ｍｇ/ｋｇ,丙氧芬(一种镇痛药)中毒者则需要大剂量;③对以吗啡为主的静脉复合麻醉的呼吸抑制,成人用0 4～0 8ｍｇ,即可使呼吸频率和通气量增加,并有催醒的作用。
3.1.2　抢救药物中毒

对氯丙嗪引起的中毒,纳洛酮具有极好的疗效。按0 01ｍｇ/ｋｇ静注,开始1～2ｍiｎ1次,共2～3次,若抑制无好转,可酌情间断注射。对安定类催眠药中毒,纳洛酮可拮抗大剂量安定引起的呼吸循环抑制及催眠作用,临床收到满意效果,可用0 1ｍｇ静注进行抢救。另有报道纳洛酮抢救贝可芬(一种强效无成瘾性的镇痛止痉剂)中毒成功的报告。
3.1.3 急性乙醇中毒

纳洛酮可以拮抗急性酒精中毒时增高的β-内啡肽， 使血乙醇浓度明显下降，逆转急性乙醇中毒对中枢的抑制作用，具有催醒作用；此外，纳洛酮还可能有减少氧自由基介导的脂质过氧化反应和肝脏NAD氧化代谢作用。急性中毒兴奋期，纳洛酮0.4mg静脉注射；共济失调期0.4~0.8mg静脉注射；昏睡或昏迷期0.8~1.2mg静注，30min后重复应用，直至清醒。纳洛酮治疗急性酒精中毒85例，与对照组70例比较，显效快（平均显效时间：13.65min；对照组70.81min），明显缩短了清醒时间。李明山等报道^]纳洛酮治疗急性酒精中毒64例，与对照组63例比较，纳洛酮组疗效也明显优于对照组，且未见明显副作用。对于急性酒精中毒的治疗，我们也体会到纳洛酮疗效确切，见效快，使用方便，未见明显毒副作用。

3.1.4 急性乙醇中毒

有报道对43例急性重度一氧化碳中毒患者在对照组治疗的基础上加用纳洛酮（纳洛酮2mg加入5%葡萄糖250ml中静脉滴注，每日1次，10日为1个疗程），与对照组52例比较，治疗组治愈率（86%）高于对照组（77%， p<0.01）；治疗组的格拉斯哥评分(GCS)为（11.9±3.6），明显高于对照组(9.5±2.7)；治疗组的后遗症发生率和死亡率均明显低于对照组。 引用文献资料阐明：在急性一氧化碳中毒时，脑内β-EP大量释放，内啡肽与阿片受体结合，使脑血流降低、神经活动受抑制。纳洛酮能迅速逆转内啡肽对中枢神经系统的抑制，起到催醒的作用；同时具有解除呼吸抑制、稳定血压、保护缺血心肌、维持重要器官功能的作用，还可抑制急性一氧化碳中毒后的大脑白质脱髓鞘和小脑蒲氏细胞变性，从而减低一氧化碳中毒后迟发性脑病的发生率。

有报道报道常规量纳洛酮（0.02~0.03mg/kg.h）治疗急性重度一氧化碳中毒33例与大剂量纳洛酮（0.04~0.12mg/kg.h，直至清醒后，改为2~8mg静滴，qd）治疗急性重度一氧化碳中毒35例比较，结果大剂量组催醒时间平均缩短7h，症状消失时间平均缩短60h，两组比较有显著差异（p<0.01）。随访3个月大剂量组无迟发性脑病发生，常规量组发病率为6% 。对急性一氧化碳中毒的救治，我们也体会到在综合治疗的基础上加用纳洛酮，催醒快，症状消失快，后遗症发生率低。

3.2 纳洛酮在中枢神经系统的临床应用

3.2.1纳洛酮在脑卒中的应用

   脑血管疾病是目前危害人体健康的主要疾病之一，其致死致残率高，严重威胁人类的健康，目前临床研究表明，纳洛酮可以促进神经功能康复，对神经系统脑卒中方面治疗效果显著。

3.2.2纳洛酮治疗脑梗死

研究表明，在脑梗死的早期，由于释放大量兴奋性氨基酸，导致语言，肢体障碍，神智改变甚至昏迷；在缺血刺激下丘脑大脑弓形核促使垂体所释放的大量β-EP，通过改变细胞的通透性，Na+-K+-ATP酶活性及儿茶酚胺和前列腺素等神经递质活性，直接细胞毒性，抑制神经感觉的传入和运动传出，降低缺血区血流量，抑制其神经元电活动，加速缺血区组织改变，抑制脑干网状结构和呼吸中枢，造成缺血性脑水肿和继发性脑损伤，影响心脑血管和微循环，造成神经元的损伤。纳洛酮为阿片受体拮抗剂，亲和力大于吗啡和脑啡肽，它能有效通过血脑屏障与β-EP竞争，抑制其和中枢神经阿片受体结合，阻止其释放，从而稳定细胞膜，抑制花生四烯酸代谢，调节前列腺环素和血栓素平衡，增加缺血区血流量，改善微循环，控制颅内压，保护脑组织，减轻脑水肿，维持血压和灌注压，改善脑代谢，促进患者神经功能和意识恢复。目前在早期应用上已达到广泛共识。近来研究表明，由于阿片肽可以引起神经细胞内Ca²⁺增强,引发此区域内神经元Ca²⁺同步活动加强，而纳洛酮可以抑制了内啡肽在脑缺血时所起的促进Ca²⁺超载及NMDA受体兴奋作用,从而起到神经保护作用。目前纳洛酮应用剂量不规范，多为经验用药,报道表明大剂量纳洛酮能有效改善脑梗死，尤其是CI（进展型脑梗死）的预后，促进神经功能的恢复。

3.2.3 纳洛酮治疗脑出血

急性脑出血由于脑血管破裂，形成脑血肿压迫局部脑组织，直接损害脑组织，造成局部缺血缺氧甚至坏死，血肿周围脑组织水肿又引起继发性脑损伤，加重氧自由基反应，使脑细胞脂质过氧化,导致生物膜的崩解，产生如内皮素﹑凝血酶等大量物质，β-EP含量升高，可使Ca²⁺内流，脑血管收缩，脑灌注压进一步下降，更加重出血性脑损伤和损伤后脑水肿，如此进入一个恶性循环。纳洛酮能自由通过血脑屏障, 拮抗应激状态下机体释放的大量阿片肽,阻断β-EP对中枢神经的病理损害作用，改善血流动力，增加缺血区血流量，平衡前列腺和血栓素，减少其释放和Ca²⁺内流，稳定细胞膜，恢复微循环，刺激体内超氧化物岐化酶的生成，增强儿茶酚胺类物质的作用，消除自由基，维持血压和脑灌注压，减轻脑水肿，改善脑代谢，逆转β-EP对循环﹑呼吸的抑制，改善患者全身状况,恢复神经功能，减轻致残率，提高生存质量。脑出血急性期使用纳洛酮有稳压效应,不必担心其升压作用, 安全性高, 毒副作用小。

3.2.4 纳洛酮治疗眩晕

眩晕为神经内科常见症状，涉及多个方面的原因，如椎基底动脉供血不足，脑缺血缺氧，耳源性眩晕等，造成耳鸣，头晕等不适，其发生与脑内β-EP浓度增高有关。目前纳洛酮在眩晕方面的作用，考虑可能为拮抗β-EP活性，减少自由基的产生导致的超氧化物歧化酶灭活，保护脑细胞，稳定细胞膜，防止膜脂质过氧化，增加环磷酸腺苷含量，缓解眩晕症状,也可能为激活脑内脑干网状上行激活系统，改善脑内的血流供应，由于目前机制不是很明确，但目前在临床应用，均取得较好疗效。

3.2.5 纳洛酮治疗颅脑外伤

颅脑外伤是外加暴力直接或间接造成头部的损伤，可导致不同程度的呕吐﹑头痛﹑意识思维障碍等。目前治疗：有手术指针的立即手术，术后给予止血，抗感染等对症及支持治疗，取得一定效果，但常规的治疗手段，效果不甚满意。研究表明，脑损伤与急性中、重型脑损伤患者脑内β-EP升高，与伤情和预后呈正相关。纳洛酮作为阿片肽受体的非特异性拮抗剂，能降低脑内β-EP的水平，解除其对心脑血管的抑制作用，增加心输出量，改善呼吸及循环系统，改善创伤后休克状况, 逆转β-EP对中枢神经系统的抑制和损害，改善脑氧代谢，促进脑苏醒，持续大量应用纳洛酮可以保护中枢神经功能^[3]。

3.2.6  病毒性脑炎，脑膜炎及乙脑

中枢神经系统感染患者CSF中β-EP含量明显增高，其机制可能是机体在应激状态下，肾上腺素﹑加压素以及5-羟色胺等释放增加，肽类神经元释放大量活性肽对机体产生的影响；炎症刺激及酶降解能力下降，作用于神经元，导致脑组织损害。纳洛酮可以迅速增加脑供血，减轻脑水肿，阻止迟发型神经元的凋亡，从而促进神经细胞蛋白质合成，减少患者神经功能受损,缩短患者高热时间，减少抽搐，促进清醒，减少呼衰的发生率，治疗疗效满意。

3.2.7 中毒性脑病

    各种急性中毒引起中毒物质超剂量急速进人体，主要抑制脑干生命中枢，引起意识模糊、呼吸抑制，血压降低，甚至肺水肿、休克等表现。此时机体处于应激状态，内源性阿片肽释放某些凝集产物(如异喹啉生物碱)具有阿片样作用，以中枢神经系统抑制为主要表现。纳洛酮能解除β-EP对呼吸、心脑血管交感神经功能的抑制作用，使心脑血流量增加，抑制氧自由基的释放，速解除中毒症状，改善缺氧和脑水肿，促进自主呼吸，有明显促醒作用。

3.2.8 肺性脑病

肺性脑病以呼吸困难、紫绀、意识障碍等为主要表现，随时危及患者生命。由于缺氧及二氧化碳储留使机体释放大量内阿片肽，介导脑组织损伤及脑缺血等一系列神经功能损害的病理过程,而纳洛酮可以产生强有力的催醒作用和循环、呼吸的兴奋作用，提高脑灌注压，改善微循环，减轻脑水肿，改善脑缺血缺氧，促使肺性脑病患者的清醒。

3.2.9 肺性脑病

刘锦堂等报道^[4] 53例肝性脑病患者血浆β-内啡肽平均浓度[（76.53±24.13）pg/ml]较正常人[（24.31±15.24）pg/ml]明显升高（p<0.01），升高水平与肝性脑病程度一致 ，经治疗后，33例脑病表现消失，血浆β-内啡肽平均浓度[（33.54±15.24）pg/ml]低于脑病期水平。对40例Ⅱ级以上肝性脑病患者中的20例，在综合治疗的基础上加用纳络酮治疗（纳洛酮0.4mg，每4小时1次，静脉注射或肌肉注射，前24小时剂量加倍，患者清醒后或连用3天无效时停用），与另20例对照比较疗效，结果显示纳洛酮治疗组清醒时间明显短于对照组，3天清醒率（85%）明显高于对照组（50%）。在临床上也观察到肝性脑病患者应用纳洛酮后意识清醒快。刘锦堂的研究与观察提示β-内啡肽参与了肝性脑病的发生及发展过程，为应用β-内啡肽拮抗剂（纳洛酮）治疗肝性脑病提供了理论依据。

3.2.10急性重度脑损伤

急性重度颅脑损伤后可骤然释放大量B－EP，从而加重脑血管痉挛、脑缺血、颅内压升高、脑水肿和脑神经功能损害。大量临床治疗研究结果表明，对急性重度颅脑损伤患者，在常规治疗的基础上加用本品较单纯常规治疗，可显著降低致残率和死亡率。

3.2.11 脑血管病意识障碍

孙小蕴, 薛小贵, 关双双报道^[5]目的观察脑血管病意识障碍患者采用纳洛酮与醒脑静联合方案治疗的临床效果。方法利用随机数表将84例脑血管病意识障碍患者分为2组,即常规组与联合组。前者给予常规治疗,后者给予纳洛酮与醒脑静联合疗法。2组均于1个疗程后评估疗效,并观察治疗前后血氨浓度以及神志转醒时间,统计死亡率。结果 2组疗效等级数据比较存在显著差异(P0.05),且联合组总有效率(95.24%)远高于常规组(73.81%)(P0.05),2组死亡率比较无显著差异(P0.05);治疗前联合组与常规组血氨浓度无显著差异(P0.05),治疗后2组均显著降低(P0.05),且联合组远低于常规组(P0.05),联合组神志转醒时间也明显少于常规组(P0.05)。结论对脑血管病意识障碍病患实施纳洛酮与醒脑静联合治疗能显著改善疗效,还能降低血氨浓度,促进神志转醒。

3.3 纳洛酮在儿科的临床应用

3.3.1 新生儿窒息

治疗因分娩时使用麻醉止痛药而导致中枢神经系统和呼吸功能低下的新生儿。文献中将44例窒息新生儿中的32例（实验组）在生后第一天及用纳洛酮治疗后1h和3d分别取血，用放射免疫技术测定血浆β-EP及VIP（血管活性肠肽），与另12例窒息新生儿（窒息对照组）和正常新生儿16例（非窒息对照组）对照。结果：生后24h内窒息组患儿β-EP及VIP明显高于非窒息对照组，且窒息程度越重，两者水平越高，两组比较差异有显著意义。应用纳洛酮1h 后实验组患儿血浆β-EP及VIP水平均下降，连续用药3d后，实验组血浆β-EP 明显低于窒息对照组，两组比较差异有显著意义。而与同日龄非窒息对照组水平差异无显著意义。该研究提示血浆β-EP及VIP浓度与围产期窒息缺氧密切相关，窒息程度越重，β-EP及VIP水平越高，而纳洛酮可有效降低血浆β-EP及VIP水平^]。

有报道对26例HIE患儿在常规治疗的基础静脉给纳洛酮（0.01~0.02mg/kg.次），每天2~3次，7天1疗程，与常规治疗的20例HIE患儿比较，结果显示加用纳洛酮组患儿在体温、呼吸、心率、血压几项指标的改善，比对照组明显，临床症状消失时间及住院天数显著短于对照组，病死率（11.1%）显著低于对照组（40%）。

  以上文献资料显示机体在窒息缺氧等应激状态下，伴有血浆内啡肽等物质的显著增高，纳洛酮通过拮抗内啡肽等物质的毒性作用而显示其良好的治疗作用。

3.3.2　新生儿缺氧缺血性脑病

纳洛酮对ＨＩＥ患儿的体温、呼吸及血压均有不同程度的改善,可使症状消失时间缩短,减轻中、重度ＨＩＥ的并发症(如中枢性呼衰、惊厥、腹胀等),降低病死率。能使血清β内啡肽降低,减轻缺氧性损伤的脑水肿,增加缺氧后的脑灌注压和脑血流量,缓解昏迷、偏瘫等症状。可用0 4ｍｇ加入10%葡萄糖40ｍｌ中静滴,于4小时滴完。
3.3.3　新生儿呼吸衰竭

有报道小于3月婴儿肺炎合并心衰100例，其中纳洛酮联合西地兰治疗40例（纳洛酮0.05~0.1mg/kg.d，持续静滴，速度8~10ug/kg.h），与单用纳洛酮治疗30例和单用西地兰治疗30例比较，结果显示：单用纳洛酮组疗效优于单用西地兰组，但无明显差异性，纳洛酮联合西地兰组疗效明显优于前两组，差异性显著。在院前急救中对重症支肺伴心衰新生儿，在常规治疗，使用毒-K的基础上，静注纳洛酮0.1mg，患儿呼吸、心率及缺氧及精神状况很快改善，护送途中纳洛酮0.1mg加入50ml溶液持续静滴（每分钟5滴左右），其间患儿病情平稳。有资料表明心衰时内源性阿片样物质增多，与阿片受体结合可足进心衰加重，同时，心衰时氧自由基产生增多，纳洛酮为特异性阿片受体拮抗剂，能有效对抗受体，阻止心衰进一步发展，增加心肌收缩力、冠脉血流量、心肌供氧量，同时能清除自由基减轻心肌损害，从而发挥抗心衰作用。

3.3.4　儿科急性危重病

目前认为急性危重病患儿在严重感染、缺血缺氧、休克和创伤等因素作用下,机体发生一系列病理生理变化,如微循环障碍、免疫失调、细胞损害与能量代谢的紊乱、自由基损伤、应激反应、失控性释放体液介质和细胞因子等。纳洛酮除具有特异性阿片受体拮抗作用外,能有效地抑制白细胞超氧阴离子和生物活性因子的释放,抑制花生四烯酸代谢和血小板聚集,恢复Ｎａ+-Ｋ+ＡＴＰ酶功能而解除钙离子超载,达到稳定细胞膜、保护细胞、防止缺血再灌注损伤、抑制全身炎症反应及纠正机体内环境失衡的目的,从而有效地防止多器官功能障碍和多器官功能衰竭的发生。临床已报道,应用纳洛酮抢救暴发性流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎和病毒性脑炎收到很好的疗效,按每次0 01～0 05ｍｇ/ｋｇ静注之后以10～20μｇ/(ｋｇ·ｈ)静滴持续维持4～5小时,共3～5天,其有效率达83%～92%。纳洛酮对于脑水肿、昏迷、心肺脑复苏等均有一定的辅助抢救作用,其他危重病抢救的临床应用有待进一步观察。纳洛酮的广泛应用已证明其安全性较大,尚未见中毒的报道。动物实验证实半数致死量大,新生儿用量达0 4ｍｇ/ｋｇ也未发现任何不良反应。个别出现轻度嗜睡、烦躁、恶心、呕吐、心动过速,偶可出现高血压、肺水肿、心律失常、室颤等。尽管纳洛酮已应用于临床许多领域,但其治疗机理、资料可信度、给药方案等仍需要更深入的探索。

3.4 纳洛酮在呼吸系统的临床应用

3.4.1 肺间质性水肿

纳洛酮能减轻肺间质性水肿，从而有效改善通气和换气功能有利气体交换，头部外伤引起的耳鸣及眩晕等。每日给予0.8/mg半个月后症状明显减轻、对于慢性脑梗每日给予1.2/mg 三周后有效率达93.4%。临床应用本品治疗顽固性心绞痛、低氧血症＜婴儿窒息综合症、高原性肺水肿、肥胖性通气不足、一氧化碳中毒、慢性阻塞性肺病及呼吸衰竭等＞蛛网膜下腔出血、应激性溃疡出血、心律失常、精神分裂症〈脑脊液中B－EP〉明显高于正常人。对迟发性运动障碍及肾缺血均获较好疗效。有文献报道对急性重度一氧化碳中毒者较高压氧治疗对比，本品及时应用可显著缩短昏迷时间，降低重度一氧化碳中毒者的致残率和死亡率。

3.4.2治疗小儿重症肺炎

小儿蚕症肺炎极易合并多脏器损害综合征，其主要促发因素是微循环障碍。纳洛酮治疗机制是降低血浆内啡肽水平，解除内源性阿片类物质对脑、呼吸、心脏中枢及交感肾上腺系统的抑制，改善呼吸、循环功能，从而使全身血液循环好转。徐风洲、王立河等将小儿重症肺炎分为两组，在综合治疗的基础上加用纳洛酮静注。结果纳洛酮治疗组能明显降低病死率，提高有效率^[6]。

3.4.3治疗支气管哮喘

纳洛酮能解除外源性阿片类物质与阿片肽的作用，兴奋呼吸中枢、抑制花生四烯酸的代谢，改善通气功能。有报道^[7] “1选取支气管哮喘患者60例，随机分为治疗组(30例)和对照组(30例)。对照组采用常规治疗，治疗组在上述基础加用纳洛酮2mg于0．9％氯化钠注射液20IIll中，山莨菪碱lOmg于5％葡萄糖注射液lOOml中静脉滴注，7d为1个疗程。结果发现：对照组对喘、咳、哮鸣音的有效率分别为46．6％，50％，50％、；治疗组则分别为93．3％，96．6％，96．6％。两组有统计学差异(P<0．05)。

3.4.4治疗呼吸衰竭

呼吸衰竭患者在应激情况下B一内啡肽增高，纳洛酮除能增强呼吸中枢对CO，的“敏感性”兴奋呼吸中枢外，通过抑制从代谢，有阻断从代谢炎症介质作用，并抑制中性粒细胞释放超氧自由基，这对控制炎症有良好的作用，并可减轻肺间质水肿及肺动、静脉分流。纳洛酮抑制从代谢，减少血小板活化，对肺内微循环改善极为有利。马幼群等,纠用纳洛酮2mg加入0．9％氯化钠注射液250ml，ivd，qa，治疗呼吸衰竭40例，症状改善显著^[8]。

3.5 纳洛酮在休克抢救的临床应用

文献资料显示休克时，血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）和β-EP水平增加，且与休克程度相平行，随休克的好转而降低；纳洛酮治疗可使血中内阿片肽浓度下降，血压迅速回升；经综合治疗无效的感染性休克病例，加用纳洛酮静注后血压上升，病情好转，认为，纳洛酮可逆转休克时内啡肽所介导的低血压^[9、10]。张艳杰等对创伤性休克家兔的实验研究显示休克组家兔未行复苏治疗或只行液体复苏，其血浆血栓素B₂（TXB₂）水平显著升高，前列环素（6-酮-PGF_la）水平显著下降；休克后在液体复苏的同时加用纳洛酮静脉输注组，其血浆TXB₂及6-酮-PGF_la水平与休克前比较无明显变化，与休克未治疗组或只行液体复苏比较，其血浆TXB₂下降，6-酮-PGF_la增高，差异显著^[11]。该实验研究显示血浆TXB₂和6-酮-PGF_1a水平的变化参与了创伤性休克血的发生机制，纳洛酮可干预二者表达。

以上资料显示纳洛酮的抗休克机制除阻断β-EP的作用外，尚还有其他机制。谢惠民将纳洛酮抗休克的机制归纳为：①阻断内啡肽抑制自主神经节，导致中枢交感冲动发放增多，肾上腺髓质分泌增多，血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平均升高，使血压升高。②抑制中枢迷走神经发放冲动，减弱迷走神经对心血管功能的抑制作用。③拮抗外周组织释放的鸦片样肽的作用。④具有稳定溶酶体和兴奋呼吸作用，降低心肌抑制因子^[12]。

综合治疗无效的心源性，过敏性、创伤性、神经源性及感染中毒性休克，及时加用本品后均获得满意的抗休克效果，且疗效随剂量增大而提高，本品应用越早效果越佳。因此，对其它常规综合治疗疗效差或无效的各种休克，及时加用本品是最佳选择，由于本品作用时间短，抢救时需反复给药，国外许多国家已将本品作为治疗各种原因所致休克的必备药物。休克时血管的有效循环量锐减,组织灌注不足是血压下降的根本原因,人的机体在缺氧. 缺血的情况下,机体处于应激状态,纳诺酮对逆转休克下降的血压具有辅助作用是因为有效的桔抗了应激状态下大量释放的β-Ep的基础上使前列腺素和儿茶酚胺的循环机制得以修复重建，同时增加心肌收缩力、保护缺血的心肌改善组织灌注在休克出现的前3小时内应用效果更佳超过7小时效果不佳，心脏骤停及心肺复苏过程中机体及器官经历完全血流停止严重缺氧中毒和缺血后在灌注等一系列应激过程，细胞内氧自由基大量增加损伤细胞的正常结构并可发生在灌注损伤包括β-Ep在内的大量神经内分泌因子，参与了应激反应的过程β-Ep的释放增加了心脑肺的复苏难度。作为β-Ep有效桔抗剂，纳洛酮能大大提高复苏的成功率，还可β-Ep所介导的心脑肺功能抑制，使心脏神经的放电增强，儿茶酚胺释放增加心血管系统使复苏中外源性肾上腺素效应的以更好的发挥，促使心脏复苏成功率上升，还有具有促进自主呼吸恢复增加脑缺血区的血流量减轻脑水肿，降低自由基损伤减轻再灌注的损伤，用纳洛酮治疗心脏骤停复苏成功率高于常规治疗提高心脑肺复苏的成功率明显。抗呼吸衰竭的作用明显优于可拉明洛贝林等常规呼吸剂，且可避免长期使用呼吸兴奋剂后产生的医源性碱中毒的副作用。

3.6 纳洛酮在心肺脑复苏的临床应用

有报道联合使用血管加压素、肾上腺素、盐酸纳洛酮治疗30例呼吸心跳骤停患者（首剂给予肾上腺素1mg加血管加压素40u，同时给予纳洛酮5mg静推，以后每3分钟重复肾上腺素1mg直至自主循环恢复，每30分钟重复纳洛酮5mg静推至自主呼吸恢复）；与标准剂量肾上腺素（首剂给予肾上腺素1mg ,以后每隔3分钟重复1mg直至自主循环恢复）治疗呼吸心跳骤停26例对照，两组在药物复苏的同时，均行胸外心脏按压、气管插管机械通气，持续心电、血压监护等。结果联合应用纳洛酮组自主循环、呼吸恢复率明显高于对照组，自主循环、呼吸恢复时间明显短于对照组，24小时存活率、出院存活率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义。有研究认为纳洛酮应用于心肺复苏系通过纳洛酮加强心肌收缩力、提高动脉血压、增加冠脉血流，稳定细胞内溶酶体抑制蛋白水解酶，对心肌有保护作用；逆转β-内啡呔对神经的毒性作用，减轻脑水肿，改善脑循环，促进患者的意识恢复，有催醒作用；逆转β-EP对呼吸中枢的抑制，促进自主呼吸的恢复，提高PaO₂，降低PaCO₂，逆转通气抑制，从而提高心肺复苏的成功率。有报道心跳呼吸聚停24例复苏存活14例中，8例加用了纳洛酮（纳洛酮0.8mg，每5分钟静脉注射1次，至生命体征稳定，意识清醒为止），并观察到静脉注射纳洛酮几分钟内低血压有所改善，呼吸加深加快，迅速提高动脉血氧饱和度，各种反射明显改善，意识恢复快。有报道纳洛酮治疗重度颅脑损伤伴呼吸聚停30例（在对照组治疗的基础上加用纳洛酮，开始用2mg静脉注射，而后5mg加5%葡萄糖250ml，静滴，滴速为每小时2mg至自主呼吸恢复），与对照组30例比较，结果纳洛酮治疗组自主呼吸恢复率（53%）明显高于对照组（27%），平均自主呼吸恢复时间明显短于对照组，治愈率也明显高于对照组。

3.7 纳洛酮在手术中的临床应用

肝、胰、胆道切除术是世界范围内常见的手术方式。然而，镇痛的最佳方式仍然存在争议。一些研究中心利用胸段硬膜外镇痛（TEA）作为术后镇痛方案的一部分，并且提倡使用TEA作为改善结果，为接受结直肠肝转移切除术的患者提供优越的镇痛和增加无复发生存率。然而，其他人也提出了一些担忧，即：硬膜外血肿在凝血功能障碍风险增加、静脉输液量增加（与TEA相关）、长时间不动、麻醉失败和住院时间增加等方面的理论风险。虽然硬膜外血肿的发生率很低，但肝大部分切除术后轻中度凝血功能异常并不少见，在这种情况下，假设血肿风险增加是合理的。凝血功能异常也影响肝切除术后患者拔除硬膜外导管的时机。强化恢复计划的一些组成部分，如早期动员和严格的液体平衡，可能会受到硬膜外镇痛的不利影响。许多研究表明在该患者中同时给予吗啡（ITM）。剂量仍然值得商榷，但对高剂量ITM的要求高于产科或盆腔手术。不幸的是，在所需的剂量（高达1毫克已被研究和证明是有效的），呼吸抑制的风险是有据可查的。在学术文献中，呼吸抑制的发生率是可变的（介于0.36%和7.0%之间），但也有可能解释报道发生率的差异。此外，对同质患者群体的研究也很少。即使呼吸减压的定义仍然存在争议。有一些共识认为，接受剂量超过300微克的ITM的患者应该在高于普通病房水平护理的水平上进行监测，以便监测和治疗再呼吸性抑郁症，而对患者没有任何不良后果。我们中心的大多数肝胰胆管麻醉师常规使用联合的ITM，剂量为10mcg/kg，在麻醉诱导前给药，在超声引导下诱导后给予腹壁局部麻醉阻滞（腹横肌平面阻滞和腹直肌鞘阻滞），并在手术结束时放置外科定位的伤口过滤导管。

除呼吸抑制外，ITM后出现恶心呕吐、皮肤瘙痒和尿潴留的风险也很高。虽然不会危及生命，但这些并发症令患者感到不安，并被认为是术后时期的重大事件。减少呼吸抑制和其他副作用的一个建议方法是使用预防性纳洛酮输注。纳洛酮自1973年以来作为吗啡致呼吸抑制的逆转剂在学术文献中已有报道。然而，大部分出版物都将其用作治疗而不是预防药物。一些出版物AD-DRESS预防呼吸抑制，但现有的学术文献主要限于产科环境。在泌尿外科队列(N=35)和妇科手术协作组(N=98)患者中的两项回顾性分析已经发表,显示了较高剂量的ITM与预防性纳洛酮输注联合应用的良好安全性。这些论文没有与安慰剂组进行比较。

3.8 纳洛酮在癌症疼痛中的临床应用

疼痛对患者生存质量产生显著影响，WHO和一些权威癌痛治疗指南均推荐阿片药物作为治疗中重度癌痛的首选药物，疗效满意，总体安全性较好，被临床医师广泛接受^［13-14］。

有研究^［15］发现，静脉应用超低剂量纳洛酮可以增强阿片药物止痛效果，减少阿片药物消耗量，同时吗啡相关恶心、呕吐、瘙痒和呼吸抑制的发生率和严重程度均显著降低。动物实验数据显示，纳洛酮具有双向调节作用，低剂量时，增强阿片药物镇痛效果，而高剂量却干扰镇痛效果导致痛觉过敏，机制尚不明了。对于癌痛患者，应用纳洛酮增强镇痛效果方面的研究还很不充分，需要深入探讨，为临床合理应用纳洛酮提供依据^［16］。

 

    

 

4 发展前景

 纳洛酮临床用途广泛，疗效确切，毒性低，副作用少，使用方便，是一种值得临床推广应用的非特异性抢救药物。大剂量用药可发生恶心、呕吐、厌食、血压改变和呼吸加快、癫痫样发作；在心室兴奋性过高和急性肺水肿患者，纳洛酮有引起心动过速和室颤的报道；严重不良反应有急性心肌梗死、急性肺水肿及惊厥等^]；也有过敏反应的文献记载；但心室兴奋性过高和急性肺水肿的患者应用本品有引起室性心动过速和室颤的报道用量过大可见恶心、呕吐、厌食、血压上升呼吸加快等，应注意观察血压及心脏情况的变化。因此，临床应用时应注意病史询问、用量适当和用药观察，及时发现和处理不良反应。

 

 

               参考文献

1  Chen Tian-Zhe, Dong Chen-Ming, Li Pei-Li et al. Evulation of Naloxone on the Cardiopulmonary Resuscitation [J]. Emergency Medicine, 2001, 8(23):51.

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10  张红，牟宗利. 纳洛酮在治疗感染性休克中的应用价值.临床荟萃.1998,13(11):488-499

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13 刘端祺,陈钒.癌症疼痛—从治疗到管理[J].中国肿瘤临床,2012,39(21):1575-1577.

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15 Movafegh A, Shoeibi G, Ansari M, et al. Naloxone infusion and post-hysterectomy morphine consumption: a double-blind, place⁃bo-controlled study[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2012, 56(10):1241-1249.

16刘慧龙, 李虹义, 刘端祺. 纳洛酮在癌痛治疗中的合理应用[J]. 中国肿瘤临床, 2013(24):1487-1491.

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