硼中子俘获疗法治疗胶质瘤及头颈部肿瘤的临床研究进展

硼中子俘获疗法治疗胶质瘤及头颈部肿瘤的临床研究进展 

摘要：硼中子俘获疗法(BNCT)是一种肿瘤细胞选择性的强粒子辐照疗法。即使两种类型的细胞在肿瘤边缘混在一起，BNCT也能区分癌细胞和正常细胞，在它们之间形成较大的剂量梯度。这一特性使得BNCT可用于局部复发性肿瘤的预辐照治疗成为可能。BNCT已用于复发性恶性胶质瘤和头颈部癌症的临床研究，但所涉及的患者人数较少，还需要进行进一步的研究。

关键词：BNCT，胶质瘤，头颈部肿瘤，临床研究进展

Abstract: Boron neutron capture therapy (BNCT) is a selective intense particle irradiation therapy for tumor cells.Even when the two types of cells were mixed at the edge of the tumor, BNCT was able to distinguish between cancer and normal cells, creating a large dose gradient between them.This property makes BNCT possible to be used for preirradiation treatment of locally recurrent tumors.BNCT has been used in the clinical study of recurrent malignant glioma and head and neck cancer, but the number of patients involved is small, and further study is needed.

Key Words: BNCT, Glioma, Head and Neck Tumor, Clinical Research Progress

 硼中子俘获治疗(BNCT)是在硼-10（10B）核裂变的基础上发展起来的，10B是一种天然的非放射性成分，当以低能量(0.025 eV)热中子对其进行辐射后，发生B（n,α）Li核反应。将一种含B的化合物靶向引入患者体内，这种化合物与肿瘤细胞有很强的亲和力，进入体内后，会累积于肿瘤细胞内，而在正常组织中分布很少；然后再用中子束照射肿瘤部位，肿瘤细胞中的B俘获中子后，形成同位素B，B迅速分裂为重粒子Li和α，肿瘤细胞就会裂变产生的α射线和Li照射而死亡。该疗法成功的首要条件是肿瘤细胞中含有足够量的B元素，需达到20μg / g或者109个原子/细胞，以及有足够的供B元素吸收的中子 [1]。这些必要条件也是BNCT疗法的优化方向。这种由裂变产生的高能射线仅限于含B的细胞组织中，它的辐射半径在一个细胞的长度左右，理论上会有选择的破坏肿瘤细胞和组织，而对周围不含B的正常细胞和组织几乎没有影响，BNCT疗法的该特性，也是其能迅速发展的重要原因。临床对BNCT疗法的研究主要集中在高级胶质瘤[1-3]，也多见于近期发病的常规治疗无效的头颈部复发性肿瘤[4-7]。本文将对国内外的应用BNCT治疗胶质瘤及头颈部肿瘤的临床研究以及发展BNCT疗法的关键问题进行概述，以期为促进BNCT的发展提供参考。

1、硼转运药物

硼转运药物必须满足以下条件：（1）毒性低，组织可吸收，肿瘤组织中的B聚集量要达到正常组织的的3倍以上；（2）肿瘤组织中的硼浓度药达到10 ~ 20μg B / g肿瘤；（3）在正常组织和血液中可以快速通过，且在进行中子射线照射时保证在肿瘤组织内停留。早在50多年前，研究者们就开发出来含硼转运药物，他们通过研究大量的含硼小分子化合物，从中筛选出来的小分子化合物组成了第一代硼转运药物。目前仅有两种硼转运药物应用于临床，一种是硼酸钠(BSH)，另一种是双酚A（BPA），但这两种制剂都不满足以上所有的条件。随着合成材料的新发展和生化意识的提高，研究人员通过对一个或多个多面体硼烷阴离子或碳硼烷的研究，致力于研发新一代含硼制剂，该类药物研发的关键还在于药物的肿瘤组织靶向性，最小的正常组织毒性以及硼的转运效率。在对脑胶质瘤的治疗中，如何突破血脑屏障，如何解决胶质瘤的高度浸润性以及分子异质性，也是BNCT制剂研制的一大挑战。

 2、用于BNCT的中子源

2.1、用于BNCT的裂变反应堆源

    当前设计裂变超热中子辐照装置反应堆有两种方案。一种是使用核心中子直接作为发射源或改造现有的BNCT裂变反应堆。在美洲、欧洲和亚洲已应用该方案建造了8个以上的临床使用设施，还有几个正在建造中。在Harling[8]的一篇综述中，对这些设备进行了详细的介绍。近期一个用于BNCT的裂变反应堆源的新设备在中国建成，该设备直接使用核心中子的低功率反应堆，是该类设备的一大创新[9、10]。这种反应堆是专门针对BNCT的一种安全、低成本，适合人口密集地区或医院内使用的特殊设计。另一种使用裂变反应堆的方法是基于在使用裂变转换器转换反应堆的时候，热中子转化为高能裂变中子，然后裂变中子被减速并过滤到产生超热中子束。这种方法特别适用于改造现有的多用途反应堆。

2.2、加速器中子源(ABNSs)

到目前为止，所有BNCT临床照射都使用了核裂变反应堆中子源。除了裂变反应堆中子源外，以加速器为基础的中子源也正在开发中，ABNSs的开发或可替代裂变反应堆，为BNCT提供另一种选择。目前正在研制的加速器中子源，一旦研发成功，更容易在医院进行应用实施，它的临床应用许可证会比专用核反应堆更容易申请。该类中子源的开发者也相信他们可以比同类反应堆更紧凑，成本更低廉。

​3、利用BNCT治疗胶质瘤及头颈部肿瘤的临床研究进展

3.1、在美国进行的临床研究

20世纪90年代，美国在布鲁克海文国家实验室研究BNCT以及哈佛-麻省理工学院启用反应堆时，再次启动热中子射线束的临床研究[11,12]。在这些研究中，一项研究具有划时代的意义，BPA第一次被当做硼转运剂用于患者，第一次对患者进行了具有准直光束的高能超热中子连续几天进行分级照射治疗。这些高能超热中子的组织穿透性较一般热中子强，具有更好的疗效。这些实验得以进行是基于准确的物理剂量测定技术，快速、可靠的硼分析技术等的发展，使得研究者提高了对硼的放射生物学认识 [12,13]。此外，这些试验还验证了BPA在超热中子激发治疗中的安全性，奠定了BPA在该疗法中使用的基础。这种高能超热中子疗法随后被日本和芬兰的临床医生采用，

用于治疗高级别胶质瘤患者。

3.2、在台湾进行的研究

清华大学利用坐落于台湾的反应堆，以BPA为硼转运剂，对10例复发的晚期头颈部癌症患者进行了BNCT治疗，治疗后的10例患者，手术部位基本复位[14]。

3.3、芬兰临床研究

赫尔辛基大学中心的Kankaanranta等人，报道了22例脑胶质瘤患者的治疗方式，包括标准治疗，包括复发率，还包括复发后应用BPA为硼转运剂的BNCT治疗 [15]。根据这些患者的叙述以及检测报告，很难比较接受常规治疗或接受BNCT治疗的存活率数据，以及复发后治疗数据。但该研究奠定了使用BNCT进行复发性肿瘤抢救治疗的可能性。

3.4、日本临床试验

川端康成和三宅一生以及他们的临床研究小组单独应用BPA或联合BSH作为硼转运剂，进行了BNCT的临床研究 [16-18]。这些患者包括原发性神经胶质瘤患者，手术切除或曾接受x射线照射的复发性脑胶质瘤患者。结果显示该疗法对新诊断出的脑胶质瘤患者具有较好的敏感性，尤其是高危的脑胶质瘤患者[17]。患者接受手术后进行BNCT治疗，使用100mg/kg BSH注入患者体内，注射时间要超过1小时，700mg/kg BPA注入，注射时间6小时以上，然后20-30Gy的x线进行分级照射，这些患者的中位生存时间(MeST)为23.5个月，而不是已有研究的14.1个月。对于那些曾接受手术及BNCT检查(不论是否接受x光检查)的人士，手术后使用100 mg/kg BSH和250mg/kg较低剂量的BPA注入(n = 21)，MeST为15.6 个月，95%置信区间：12.2 - -23.9个月。这与大阪医学中心的治疗历史对照(n = 27)的10.3个月要长的多[19]。这些临床研究验证了Barth等人的动物模型数据。他们的数据显示同时应用BNCT与x射线照射治疗F98胶质瘤大鼠，MSTs显著升高 [20]。预测哪些病人更可能对BNCT疗法敏感，是BNCT疗法的重要进展。F18标记BPA是否已被用于预测BNCT的有效性[21,22]，以及检测治疗后的辐射影响[22]等，是进一步发展BNCT疗法的方向。最近在筑波大学使用了BNCT的方法用于治疗头颈部肿瘤，改研究应用BPA和BSH联合输注，然后

增强分离光子照射，取得了目前BNCT治疗的最长生存期数据：27.1个月，MeST的2年期生存率为63% (n = 8)[23,24]。但是，这些结果只能作为参考数据，并不能作为BNCT治疗疗效的定律，因为所治疗的患者样本数较少。随机II期临床试验在入组足够多数量的患者以后，进行BNCT疗效验证，如果结果与以上叙述一致，则会是该疗法的重大突破。

 3.5、瑞典临床研究

在瑞典，也进行了BPA和超热中子光束治疗。这项研究与以往的临床实验研究有较大出入，该研究的BPA静脉注射超过6小时，总注入量增加到900mg/kg [25]。这种疗法是以动物F98胶质瘤大鼠模型为基础研究，硼侵入肿瘤细胞的浓度从37%至71%，输注时间从2小时增加到6小时。更高的剂量和较长的BPA输注时间能使患者拥有更好的耐受BPA的能力。该研究后纳入29例肿瘤患者，输入最小剂量为15.4 ~ 54.3 Gyw，全脑平均加权剂量为3.2-6.1 Gyw。该项研究在瑞典科研人员之间存在一些分歧，世卫组织对研究结果进行了评估。其中有一组报告显示之前收集的生存数据所有的病人都死于肿瘤。根据所有的存活数据，另一组确定MeST为17.7 个月，而不是15.5个月。如果使用6小时输液时间和更高剂量的BPA进行BNCT治疗的这些改善的生存数据，可以被其他人证实，最好在随机临床试验中被证实，那可以代表BNCT在肿瘤尤其是脑肿瘤方面的重要进展。

 3.6、欧洲癌症治疗研究组织的临床研究

欧洲癌症治疗研究组织对癌症的研究和治疗进行了I期临床实验，利用荷兰Petten的高通量反应堆，评估了BSH在BNCT治疗过程中作为硼转运剂的功效[83,84]。该研究的目的是研究静脉注射最大耐受量BSH的全身毒性辐射剂量和剂量限制毒性，在该研究中共有26名患者接受BNCT治疗，初始剂量为8.6 Gy。除1例外，其余均行BNCT

连续4天4个时间段进行照射。首次照射，给患者注入BSH (100 mg/kg b.w.)。在辐照时，静脉注射的量和输注放疗时间 (范围8-14小时)调整为实现血硼浓度~ 30μg / g。第一组患者的MeST为第一次手术后10.4个月，第二组为11.3个月，第三组为13.2个月。在该项研究中，同时也发现了硼转运剂的剂量限制毒性。该毒性主要表现为脑萎缩以及白质异常[26]。

4、发展BNCT治疗仍需解决的问题  

如果BNCT将发展成为治疗癌症，尤其是脑肿瘤的有效手段，有几个关键问题必须解决。

首先，是对一种选择性更强、患者敏感性更佳的硼转运剂，这种硼转运剂不论是单独还是联合使用都必须保证最终B在肿瘤中的含量达到~ 20μg / g。此外，硼转运剂的给药方式及吸收方式必须优化，以提高肿瘤的吸收和细胞的微分布，特别是不同亚群的细胞。几项研究表明，有相当多的脑肿瘤患者对现有的BSH和BPA的的摄取存在障碍。目前，这些药物的剂量和输注时间还有待优化，基于现有的实验动物数据[27]，改进给药剂量和输注时间会显著增加肿瘤的吸收和微分布。

第二，因为BNCT的辐射剂量学是基础的关于10B的微观分布确定的，所以这种定量方法不能保证治疗期间的实时剂量，这就需要研究一种半定量的方法来评估肿瘤内B的残余量。日本的Imahori等人[28-30]和日本的Kabalka等人[31]关于此问题，已经在美国开展了18项成像研究，并利用从这些研究中获得的数据来确定一个病人是否是可以应用BPA为硼转运剂的BNCT疗法的合适候选人，这就涉及到了剂量的准确测量。从各个患者的不一致反应中可以明显看出，给肿瘤患者的治疗辐射剂量的不同，对患者所产生的疗效和影响也不一样，这与原来所预估的结果一致。

第三，BNCT疗法背后的理论基础存在差异，包括复杂的肿瘤细胞选择问题、分子的靶向问题、射线的辐射问题、给药方式问题、给药以及辐射的剂量问题、以及具体的临床实施方案问题等等问题。这些原因需要高端的医疗机构及多学科临床医疗团队协助解决，对BNCT疗法进行深入研究。当前BNCT治疗所用的中子来源完全依赖于核反应堆，非常不利于距离能提供中子的三级医疗机构较远的医疗机构使用，这就无法在这些机构内招募入组患者。

第四，需要进行随机临床试验，这对于BNCT的临床扩大化应用尤为重要。当前关于BNCT疗法的临床研究多集中于小样本实验阶段，还没有见过BNCT治疗的临床随机实验。BNCT疗法治疗脑肿瘤的各种研究已经有很多的报道，但这些研究结果并不能确认BNCT疗法的准确疗效。扩大化的临床随机治疗实验，可以通过大量的疗效信息收集与分析统计，包括患者的生存期等等数据，可以明确BNCT治疗肿瘤的疗效前景。

最后，关于BNCT治疗肿瘤的研究还有以下几个方向。在当前，虽然最近发表的实验数据表明，如果BNCT与光子辐射疗法结合，可能会有显著的增益[32]，但BNCT与体外联合放疗或联合化疗应用的研究还未见详细报道，是BNCT延伸疗法的一个研究方向。动物的延伸研究表明，在使用BSH和BPA联合作为硼转运剂使用于携带肿瘤的大鼠，BNCT治疗后存活率更高，但类似研究的人体试验不足，是一个补充方向。

 4、小结

从这篇综述中可以明显看出，BNCT是一种集核技术、化学、生物学和癌症治疗的综合科学治疗方法。但遗憾的是，该种肿瘤治疗方法缺乏高效、系统的深入研究，只有脑胶质瘤等脑部肿瘤是当前推动该领域研究发展的唯一动力。在现有研究的基础上可以发现，BNCT可能是治疗肿瘤最适合作为一种辅助疗法，与其他治疗方法结合使用，

包括手术、化疗和外照射放射治疗，可能会大幅度提升患者的存活率。现有的临床研究也表明了BNCT疗法的安全性。虽然我们已经有了关于BNCT疗法发展的前进方向和路线，但如何打破现有发展僵局，对于科研工作者来说仍是一大艰巨的挑战！

 

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